在刚刚过去的2020年，伊布替尼作为首个获批上市的BTK抑制剂，全球销售额已逼近百亿美元，位列全球药品销售榜单第4名/小分子第2名，且尚未到达其峰值，是近年来受关注度极高的品种。那么，除伊布替尼外，当前BTK抑制剂家族的上市品种还有哪些？国内外在研品种竞争态势如何？请看本文。

首个上市的BTK抑制剂--伊布替尼

伊布替尼，是第一个上市的布鲁顿型酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过与BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制BTK酶的活性。2020年，全球销售额高达94.42亿美元，直逼百亿大关，位列全球药品销售额TOP4，而前3名分别为修美乐（阿达木单抗）、K药（帕博丽珠单抗）、来那度胺。

该品种最早由Pharmacyclics研发（后被艾伯维收购），2013年11月获美国FDA批准上市，后获EMA、PMDA批准上市，2017年获得中国药监部门批准上市，并由Pharmacyclics在美国上市销售，由强生在欧洲、日本和中国上市销售，商品名为Imbruvica®/亿珂®，规格140mg。

获批适应症：最初获FDA批准的适应症为曾接受至少1次既往治疗的套细胞淋巴瘤，后又先后获批多个适应症，包括慢性淋巴细胞白血病、携带或不携带del 17p缺失突变的小淋巴细胞淋巴瘤、巨球蛋白血症、至少经1种抗CD20疗法治疗且需系统治疗的复发或难治性边缘区淋巴瘤、既往接受一种或更多种疗法失败的慢性移植物抗宿主病。

BTK抑制剂的作用机制

BTK抑制剂能够获得市场的认可，自然有其过人之处，而内在的作用机制自然是其成功的重要因素。

1952年，美国医生OgdenBruton发现并命名Bruton综合症；1993年，进一步发现并命名为鲁顿酪氨酸激酶（BTK），即前期B淋巴细胞过渡为后期B细胞过程中，BTK为细胞分化和增殖所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和浆细胞瘤中均有表达。

2006年之后发现磷酸化激活BTK为B细胞受体信号通路的关键组成部分，是靶向治疗B细胞淋巴瘤等疾病的重要位点。BTK通过参与多种信号通路，与PI3K、G2蛋白双受体等结合后发生激活，通过PLCg2、PKC-βⅠ等下游信号分子，参与对血管生成、细胞增殖和凋亡以及细胞运动的调节。PS：主要信号通路见下图。

BTK主要信号通路

伊布替尼之后，再上市4个BTK抑制剂

自伊布替尼获批上市后，至今已相继有4个BTK抑制剂紧随其后纷纷获批上市，先后分别为Acerta Pharma公司开发的Acalabrutinib、百济神州的泽布替尼、小野制药的Tirabrutinib、诺诚建华的奥布替尼。

阿卡替尼（Acalabrutinib）

开发公司为Acerta Pharma（2016年被阿斯利康收购），2017年10月获FDA批准上市，商品名为Calquence®。获批适应症：用于治疗曾接受过至少一次治疗的套细胞淋巴瘤成人患者和慢性淋巴细胞白血病的成人患者。规格，口服胶囊（100 mg）。

该品种用于治疗套细胞淋巴瘤的获批主要基于一项公开标签的临床II期试验；根据研究者的评估，接受Calquence治疗的患者ORR为81%，完全缓解率为40%，部分缓解率为41%。根据独立评审委员会的评估，接受Calquence治疗的患者ORR为80%，CR率和PR率均为40%。

泽布替尼

2019年11月获FDA批准上市，2020年6月获NMPA批准上市，开发公司为百济神州，商品名为百悦泽®。规格，胶囊（80mg）。2018年7月，BGB-3111获得FDA快速通道资格用于治疗华氏巨球蛋白血症患者；8月，BGB-3111用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者的NDA获CFDA受理；10月，泽布替尼胶囊用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者潜在疗法的NDA获NMPA受理。2019年1月，泽布替尼获FDA授予突破性疗法认定，用于治疗先前至少接受过一种治疗的成年套细胞淋巴瘤患者，成为首获美突破性疗法认定的中国本土抗癌药；8月，百济神州宣布美国FDA已受理泽布替尼用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者的新药上市申请并授予优先审评资格。

获批适应症：用于治疗成人套细胞淋巴瘤和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者。另，Waldenström巨球蛋白血症、边缘性区淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等适应症的研究也在临床当中。

Tirabrutinib

开发公司为小野制药，2020年3月获PMDA批准上市，商品名为Velexbru®。规格，薄膜片剂（80 mg）。2014年小野和吉利德签署协议，吉利德获得除日本、韩国、中国以及东南亚等地区外的开发与商业化授权。

获批适应症：用于治疗复发或难治性的原发性中枢神经系统淋巴瘤，以及原发性巨球蛋白血症、淋巴浆细胞淋巴瘤。此外，慢性淋巴细胞白血病、干燥综合征、类风湿性关节炎、B细胞淋巴瘤等适应症也在临床当中。

奥布替尼

开发公司为诺诚健华，2020年12月获NMPA批准上市，商品名为宜诺凯®。2018年4月，对复发/难治性CLL或者SLL患者的临床I/II期试验在中国开始；2019年1月，登记一项对复发难治边缘区淋巴瘤的II期临床研究；2019年11，诺诚健华宣布NMPA已受理奥布替尼（ICP-022）用于治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的新药NDA。2020年3月，该药治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的上市申请获得NMPA受理。

获批适应症：1）既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤患者；2）既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者。另，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等适应症也在临床当中。

已上市的5个BTK抑制剂化学结构

除上述已上市品种外，国外制药公司还有很多品种处于临床当中，主要开发信息如下：

Merck Serono开发的Evobrutinib，当前正在进行治疗多发性硬化症的临床III期试验&系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的临床II期试验&自身免疫疾病的临床I期试验。

Principia Biopharma当前已开发多款BTK抑制剂，如PRN-2246（临床III期，多发性硬化症）、Rilzabrutinib（临床III期，寻常型天疱疮）。

基因泰克开发的Fenebrutinib，当前处于临床II期，适应症包括自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，荨麻疹和系统性红斑狼疮。

百时美施贵宝开发的BMS-986142，当前处于临床II期，适应症主要包括类风湿性关节炎和干燥综合征。

Loxo Oncology开发的LOXO-305，当前处于临床I/II期，适应症集中在慢性淋巴细胞白血病，小淋巴细胞淋巴瘤，Waldenström的巨球蛋白血症，套细胞淋巴瘤，边缘区淋巴瘤和B细胞淋巴瘤，等。

国内在研临床品种

对于这么火热的靶点，国内创新药公司自然不会错过，除已上市品种外，主要开发信息如下：

处于临床II期的品种主要有恒瑞医药开发的SHR1459，适应症拟用于治疗复发或难治B细胞恶性肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病；北京赛林泰开发的CT-1530，拟用于治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金B细胞淋巴瘤和Waldenström巨球蛋白血症。

而处于临床I期的品种还有东莞市真兴贝特开发的ZXBT-1158、杭州艾森医药的AC-0058TA、浙江导明医药开发的DTRMWXHS-12、人福医药的WXFL10230486、杏联药业的SN-1011、重庆复创的FCN-647、成都倍特的BT-1053、苏州信诺维的XNW1011等等。